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?石墨烯及其衍生物在骨科的应用

石墨烯及其衍生物具有独特的物理、化学及生物学特性,如具有抗菌性,促进成骨,增加复合材料的耐磨损等,在生物医学及组织工程领域具有极大的应用前景。主要介绍了石墨烯及其衍生物在骨科的应用及研究进展,从而为未来它们在基础及临床研究提供理论依据。

石墨烯(Graphene)是从石墨材料中剥离出来,由一层以苯环结构(即六角形蜂巢结构)周期性紧密堆积的碳原子构成的只有一层原子厚度的二维晶体,其基本结构单元为有机材料中最稳定的苯六元环,它可以看做是构成零维的富勒烯、一维的碳纳米管及三维的石墨和金刚石的基本结构单元(图1)[1]。2004年,英国曼彻斯特大学的Novoselo等[2]成功地在实验中从石墨中分离出石墨烯,并证实它可以单独存在。他们因此也获得2010年诺贝尔物理学奖。由于单层石墨烯的厚度仅为0.35nm,是世界上已知最薄的新型二维材料,所以具有独特的物理、化学及生物学特性,因此广泛应用于药物传递、抗菌、临床检测、抗肿瘤、生物工程等生物医学领域[3-7]。石墨烯应用于生物医学的主要形式是功能化石墨烯,如氧化石墨烯(GO),还原氧化石墨烯(r-GO)等。这些功能化石墨烯表面含有大量的活性基团,比如羰基、羧基、羟基及环氧基等,这些基团使石墨烯具有良好的水溶性及生物相容性[8]。本文着重介绍了石墨烯及其衍生物在骨科的应用及其相关研究,并为未来其在基础及临床研究提供理论依据及物质基础。
1 石墨烯及其衍生物的生物学性能
1.1 抗菌性
中国科学院上海应用物理所黄庆课题组在2010年首先研究并报道了石墨烯在抗菌方面的研究[9]。他们的研究发现氧化石墨烯悬液在与大肠杆菌孵育2h后抑菌率达到90%以上,其抗菌性的主要原理是基于氧化石墨烯对大肠杆菌细胞膜的机械切割破坏。同时,Liu等[10]研究发现氧化石墨烯和还原氧化石墨烯都可以氧化细菌体内的还原型谷胱甘肽,因此认为氧化石墨烯及还原氧化石墨烯的抗菌性除了来自对细胞膜的破坏外,还可能来自其引发的氧自由基进而诱发的氧化损伤。最近几年发现一种新的石墨烯抗菌机理,认为石墨烯不但可以通过接触切割作用对细菌细胞膜进行破坏,还可以通过大规模的直接抽提细胞膜上的磷脂分子来破坏细胞膜并杀死细菌[11]。植入物的细菌感染一直是一个很大的临床问题,这通常和生物材料表面粘附和形成生物膜有关。而Kumar等[12]将聚已内脂(poly-caprolactone,PCL)与PCL/GO,PCL/rGO,PCL/AGO(胺功能化的氧化石墨烯)进行大肠杆菌的抗菌性试验,发现PCL/AGO的抗菌性最强,然后分析3种复合物的硬度、促细胞增殖、干细胞成骨分化、生物膜的抑制作用(图2),得出AGO的作用最佳,更适合在骨科中应用
1.2 促成骨分化性
Keun等[13]将GO-Ti膜植入到大鼠缺损的颅骨中,发现GO-Ti膜显著提升了全层缺损颅骨的新骨生成并且没有发生炎症反应。这表明GO-Ti膜可有效地刺激成骨细胞分化并且展现出了优秀的生物活性。Elkhenany 等[14]利用石墨烯作为支架促进成年山羊骨髓间充质干细胞增殖、分化为成骨细胞。Aryaei等[15]证明了石墨烯不会对成骨细胞产生毒性,并且可以显著地提高成骨细胞的粘附和增殖。
1.3 载药缓释性
药物和生物活性分子可以直接转运至细胞内,但由于机体免疫系统,酶及其他因素的影响,通常在到达作用部位前即被降解或吸收,而有效的药物载体可以实现控制释放或缓慢释放,减少药物的毒副作用,提高疗效[16]
2 石墨烯及其衍生物在骨科中的应用
2.1 用于生物材料
石墨烯及其衍生物利用其独特的物理、化学及良好的生物相容性,能与其他材料相结合构成新的复合材料。
2.1.1 羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)?HAP具有特殊的生物活性、生物相容性和骨传导性,但拉伸强度和断裂强度较差,限制了其作为骨科材料的实际应用。以石墨烯作为增强材料,可改善HAp的力学性能,提高HA的强度[19]。Lee等[20]发现rGO和HAp形成的纳米复合物(rGO/HAp NCs)可以提高前成骨细胞MC3T3-E1的成骨分化并且促进新骨生成。免疫印迹分析显示rGO/HAp NCs可以显著增加骨钙蛋白和骨桥蛋白的表达水平。Feng等[21]建立了一种由石墨烯纳米片(GNSs)-碳纳米管(CNTs)-石墨烯纳米片(GNSs)构成的纳米三明治结构,来提高羟基磷灰石-聚醚醚酮(HAP-PEEK)支架的机械性能,原因为CNTs将两层GNSs分隔开,增大了支架和基质间的有效接触面积。并得出CNTs和GNSs最佳的重量比率为2:8,HAPPEEK支架的抗压强度和系数分别增加了63.58%和56.54%,此外,将支架在模拟体液中浸泡过后,支架表面形成了磷灰石涂层,并且表面细胞都具有很好的粘附和离散性。结果表明CNTs和GNSs增强过的HAPPEEK支架在骨组织工程中可作为一种很有前景的替代物。
2.1.2 超高分子量聚乙烯(ultra-high molecular weight polyethylene,UHMWPE)众所周知UHMWPE具有良好的耐磨性、抗腐蚀性和抗冲击韧性,但UHMWPE的表面硬度偏低,抗蠕变性能较差,会产生聚乙烯磨屑碎片,进而引起骨质溶解,限制了其作为人工骨关节材料的使用[22](图3)。而将石墨烯与其构成复合材料,复合材料机械性能和生物相容性均有提高[23-24]
2.1.3 聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(poly-methyl methacrylate,PMMA)?PMMA目前广泛用于全关节置换,但与相邻骨不能形成很好的骨结合是它的一个显著缺点[19]。将GO作为增强剂加入PMMA-HA骨水泥中,GO对细胞功能和力学性能的提高产生了重要作用,形成的复合材料有较好的诱导磷酸钙层生长的能力,这样不仅提高了材料的力学性能,还使得成骨细胞的存活率显著提升并在水泥盘表面广泛生长,所以加入GO的复合骨水泥能显著增强其骨与骨之间的结合力[25]
2.1.4 聚乙烯醇(ploy-vinyl alcohol,PVA)?PVA也具有较好的生物相容性、可降解性和机械性能,但细胞亲和力很弱,所以一般都是与其他材料组成复合物植入体内。将GO加入到PVA中,不仅可增强PVA的力学性能,还有利于成骨细胞在支架表面生长和黏附[26]
2.1.5 生物活性玻璃(bioactiveglass,BAG)?BAG能够在植入部位形成与骨和软组织都良好结合的HA层。在生物活性玻璃中加入石墨烯不但能增强其电导率且不损害生物活性,同时能提升其力学性能[27]
2.1.6 硅酸钙( CaSiO3,CS)?CS是骨组织工程的生物活性材料,但在承载条件下CS的韧性较低。将GO与CS通过激光烧结等方法相结合,确实能够增强CS的力学性能、耐磨性、硬度、弹性模量、断裂韧性[28-30]
上述物质都为关节外科常用的材料,将这些物质与石墨烯或其衍生物相结合,可增强性能、弥补不足,为今后人工关节材料的制作和发展提供了新的选择。
2.3 治疗骨缺损
Saravanan等[33]发现将氧化石墨烯(GO)加入壳聚糖(CS)/明胶(Gn)制作的支架中可改进CS/Gn支架的多孔结构并使其更加接近骨的天然结构。当加入GO 浓度为0.25%时CS/Gn支架的蛋白吸附作用、生物矿化作用和可控降解作用得到显著增强。研究发现0.25%GO/CS/Gn复合支架对大鼠的骨母细胞有较好的细胞亲和力,可促进大鼠间充质干细胞分化成成骨细胞,并可通过增加体内的胶原沉积加速大鼠胫骨骨缺损的修复,而且没有明显的细胞毒性。由此可见GO/CS /Gn生物支架在骨组织再生领域有很大的应用潜力。Wang等[34]用化学气相沉积法在镍泡沫基底上沉积石墨烯,再旋涂聚己内酯(PCL) 及聚偏氟乙烯(PVDF),最后用氯化铁将镍泡沫溶解得到聚合物富集的三维石墨烯泡沫(3DGFs)。3DGFs表现出高导电性、高弹性、高灵活性和可操作性,可应用于骨缺损的治疗等生物医学领域。
3 总结与展望
综上所述,尽管石墨烯及其衍生物的研究及应用仍处于初期的阶段,但凭借优异且独特的特性成为近年来的研究热点。石墨烯所具有的众多特性更是使其成为生物医学领域的重点研究对象,尤其将来在骨科具有很好的应用前景。如抗菌性可应用于骨关节外科,降低或预防关节置换术后感染的发生; 而增加复合材料耐磨性并可与生物材料相结合,可应用于关节假体增加假体的耐磨性并延长假体的使用年限; 载药缓释性可将石墨烯与相关药物相结合(如抗菌、抗结核或抗肿瘤药物等)置入关节腔或髓腔内,并且石墨烯自身便具有抗菌性,利用石墨烯的多重特性,从而达到药物缓释及治疗目的; 促骨组织再生将来可用于治疗骨缺损等。但是目前还存在许多尚未解决的问题,如石墨烯及其衍生物潜在的生物毒性,是否有良好的细胞相容性等问题需要通过进一步的动物体内及临床试验来研究论证。但凭借其在生物医学及组织工程领域极大的应用前景,将来可为骨科的研究和发展提供理论依据及物质基础。
?石墨烯及其衍生物在骨科的应用
本文来自于中国生物工程杂志, 转载请联系原作者
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